RESUMEN EMBRIOLOGÍA

Durante el siglo pasado la embriología pasó de ser una ciencia basada en la observación a una experimental que recurre a avances tecnológicos y moleculares sofisticados. Juntas, observación y técnicas modernas, generan una comprensión más clara del origen del desarrollo normal y el anormal y, a su vez, sugieren alternativas para prevenir, diagnosticar y tratar los defectos congénitos. En este sentido, el conocimiento de la función de los genes creó estrategias completamente nuevas para abordar el tema. Existen alrededor de 23 000 genes en el genoma humano, pero codifican cerca de 100 000 proteínas. Los genes se encuentran contenidos en un complejo de ADN y proteínas que se denomina cromatina, cuya unidad estructural básica es el nucleosoma. La cromatina que muestra un enrollamiento intenso, con “perlas” de nucleosomas pendiendo de un “hilo”, se denomina heterocromatina. Para que la transcripción sea posible, el ADN que forma las “perlas” debe relajarse o desenrollarse y convertirse en eucromatina. Los genes residen en las cadenas de ADN y contienen regiones que pueden transducirse en proteínas denominadas exones y regiones no susceptibles de transducción denominadas intrones. Un gen típico también tiene una región promotora que se une a la polimerasa del ARN para dar inicio a la transcripción, un sitio de inicio de la transcripción para designar el primer aminoácido de la proteína, un codón de terminación de la traducción y una región 3’ que no se traduce e incluye una secuencia (el sitio de adición de la cola poli A) que ayuda a estabilizar el ARNm. La polimerasa del ARN se une a la región promotora que suele contener la secuencia TATA, la caja TATA. Para la unión se requieren proteínas adicionales denominadas factores de transcripción. La metilación de las bases de citosina en la región promotora silencia a los genes e impide su transcripción. Este proceso es responsable de la inactivación del cromosoma X, por el cual la expresión de los genes de uno de los cromosomas X en la mujer queda silenciada, al igual que de la impronta genómica por la que se reprime la expresión de un gen, ya sea paterno o materno. Pueden sintetizarse diferentes proteínas a partir de un solo gen por un proceso denominado empalme alternativo, que elimina diferentes intrones utilizando espliceosomas. Las proteínas que se obtienen de este modo se denominan isoformas de empalme o variantes de empalme. De igual modo, las proteínas pueden alterarse mediante modificación postraduccional, como fosforilación o escisión. La inducción es el proceso por el cual un grupo de células o tejidos (el inductor) hace que otro grupo (el respondedor) modifique su destino. La capacidad de respuesta se denomina competencia, y debe ser conferida por un factor de competencia. Muchos fenómenos de inducción implican interacciones epitelio-mesénquima. Las vías de transducción de señales incluyen a una molécula de señalización (el ligando) y a un receptor. El receptor suele extenderse por la membrana celular y se activa por la unión de su ligando específico. La activación suele implicar la capacidad para fosforilar otras proteínas, las más de las veces como cinasa. Esta activación establece una cascada de actividad enzimática entre proteínas, que por último activa a un factor de transcripción para dar inicio a la expresión génica. La señalización de célula a célula puede ser de tipo paracrino, en que se ven implicados factores difusibles, o yuxtacrino, en que participan distintos factores no difusibles. Las proteínas responsables de la señalización paracrina se denominan factores paracrinos o GDF. Existen cuatro familias principales de GDF: FGF, WNT, hedgehog y TGF-β. Además de las proteínas, neurotransmisores como la serotonina (5-HT) y la noradrenalina también actúan mediante señalización paracrina, en la que fungen como ligandos y se unen a receptores para desencadenar respuestas celulares específicas. Los factores yuxtacrinos pueden incluir productos de la matriz extracelular, ligandos unidos a la superficie celular y comunicaciones directas de célula a célula. Existen muchas vías de señalización celular con relevancia para el desarrollo, pero dos vías clave implican a la proteína SHH y a la vía WNT no canónica, mejor conocida como vía PCP, que regula la extensión convergente. SHH es casi un gen maestro, y cuando los productos proteicos de este gen se unen a su receptor patched anulan la inhibición que éste causa sobre smoothened. Una vez activado, smoothened induce regulación positiva de la familia Gli de factores de transcripción, que controla la señalización distal generada por la proteína SHH. La proteína SHH es un factor difusible al que se encuentra unida una molécula de colesterol, que actúa como morfógeno al establecer gradientes de concentración que regulan las respuestas celulares. La señalización de SHH está implicada en muchos eventos del desarrollo, entre ellos el establecimiento de la línea media y la asimetría izquierda-derecha, al igual que la generación de patrones en muchos órganos. La PCP regula los movimientos de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido, de tal modo que las células se intercalan una con otra y permiten la elongación del tejido, un proceso denominado extensión convergente. Estos tipos de desplazamientos celulares son responsables de la elongación del embrión y del tubo neural durante la gastrulación y la neurulación, respectivamente. Varios genes participan en la regulación de este proceso, entre ellos WNT y su receptor FRIZZLED, CELSR y VANGL, que codifican proteínas transmembrana, DISHEVELLED, que codifica una proteína que actúa por medio de las cinasas Rho y Rac para afectar el citoesqueleto, y otros más que regulan los movimientos celulares. Las mutaciones de estos genes generan defectos del cierre del tubo neural en ratones, en tanto los que afectan a VANGL se han vinculado con este tipo de defectos en los humanos.